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    行業聚焦

    環丁基在藥物中的應用

    時間:2019-10-28    作者:聯創生物醫藥信息部

    藥渡  作者: 藥渡數據研發團隊

    含有四元環的有機化合物是一類獨特的代謝物,主要存在于一些天然產物和藥物中。人們在細菌、真菌、植物及海洋無脊椎動物發現了一種廣泛存在的基本結構單元——環丁烷。作為一種代謝中間產物,環丁烷也在生物體的初級和次級代謝中生成[1]。截至2007年,已有超過210個環丁基化合物顯示出抗微生物、抗菌、抗癌以及其他生物活性[2]。



    在藥渡數據庫中,以環丁基進行子結構搜索,得到72條記錄。其中上市藥物為12個、NDA申請1個、臨床三期藥物5個、臨床二期藥物29個、臨床一期藥物20個、臨床階段不明1個、臨床前藥物1個、撤市1個。從治療領域的角度看,環丁基藥物主要分布在腫瘤、神經系統疾病、感染性疾病、內分泌和代謝疾病等熱門領域。下文以靶點為線索,對環丁基藥物作簡要介紹。



    1.  電壓門控性鈣通道α2/δ亞基-1(CACNA2D1)

        近年來,隨著對疼痛機制研究的不斷深入,人們發現疼痛的神經傳導受多種生理性機制的調節,其中與疼痛相關的離子通道的發現,尤其是電壓門控性鈣離子通道的發現,就是一個很好的例子。所有的可興奮細胞的膜表面都分布有電壓門控性鈣通道,其參與很多生理功能的調節,如神經遞質及神經肽類物質的釋放、神經原興奮性和可塑性的調節、基因的表達、細胞的生長、發育和死亡等 [3] 。目前,電壓門控性鈣通道已經成為了疼痛治療藥物的有效靶點 [4] ,電壓門控性鈣通道α2δ1亞單位的表達上調被認為是外周神經損傷造成神經病理痛的原因之一 [5] 。該靶點最新的上市藥物為環丁基藥物Mirogabalinbesilate,由第一三共制藥研發,于2019年1月8日獲日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)批準上市,商品名為Tarlige®。 



    2.  細胞質異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)

    異檸檬酸脫氫酶(IDH)是一個古老而龐大的酶家族,普遍存在于從細菌到人類的各種生物中。在生物體內的能量代謝、氨基酸和維生素合成以及抗氧化脅迫等活動中,IDH均扮演著重要角色[6],同時,IDH在TCA循環和乙醛酸旁路的碳通量分配中也起著關鍵性調控作用[7]。目前,以IDH為靶點的上市藥僅有一例,為Celgene 和 Agios Pharmaceuticals合作開發的環丁基藥物Ivosidenib,于2018年獲美國FDA批準上市,商品名為Tibsovo®。Ivosidenib是一種IDH的口服靶向抑制劑,被批準用于治療患有復發性或難治性急性骨髓性白血?。≧/R AML)的成人患者。


    3.  人DNA(Human- DNA)

    自1969年首次發現順鉑對動物腫瘤有很強的抑制作用以來,對金屬類配合物抗腫瘤的研究已引起了藥學工作者的廣泛重視,相繼合成了鉑、銠、釕等大量金屬類化合物,并證明了這些化合物具有明確的抗腫瘤活性。特別是鉑類抗腫瘤藥物已在臨床上廣泛使用。由于順鉑具有腎毒性高、水溶性差等特點,因此人們又開發了其他的鉑類藥物,如環丁基藥物卡鉑洛鉑。卡鉑是20世紀80年代設計開發的第二代鉑配合物,其生化性質、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑類似,但腎毒性、消化道反應和耳毒性均較低。洛鉑具有溶解度好,在水中穩定等特點,且在研究報道中顯示出其對順鉑耐藥細胞有一定細胞毒作用。這些鉑類環丁基藥物的靶點為DNA,其作用機制是使腫瘤細胞DNA停止復制,阻礙細胞分裂。





    4.  酪氨酸蛋白激酶(JAK1)

    JAK是一種非受體酪氨酸激酶,在受到特異性生長因子、生長激素、趨化因子、細胞因子和多種細胞表面受體刺激后被激活,使其具有酪氨酸激酶活性并稱對結合,二聚體JAK能發生自發性磷酸化,與STAT蛋白結合,使STAT轉錄因子磷酸化并轉移到細胞核內,影響DNA轉錄,從而影響基因的表達。

    JAK-STAT信號通路功能廣泛,參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。JAK家族有4個成員:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2,其中,JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于體內各種組織和細胞中[8]。目前,JAK1已成為免疫、炎癥、癌癥等疾病領域的新型靶點,2011年上市的磷酸蘆可替尼是JAK1在癌癥領域的“零”的突破,2017年上市的巴瑞克替尼則用于治療類風濕關節炎,標志著JAK1抑制劑開始應用于炎癥領域。而在不久的將來,異位性皮炎有望成為JAK1的新適應證,目前最有可能實現這一突破的是處于臨床三期研究的環丁基藥物Abrocitinib,該藥已被FDA認證為治療中度至重度異位性皮炎的突破性療法,早期臨床實驗曾用于治療系統性紅斑狼瘡。


    5.  絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(AKT1)

    AKT1是3種密切相關的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT1、AKT2和AKT3)之一,被稱為AKT激酶,它調節許多過程,包括代謝、增殖、細胞存活、生長和血管生成。這是通過一系列下游底物的絲氨酸和/或蘇氨酸磷酸化介導的[9]。AKT1抑制劑是一種潛在的治療癌癥的藥物。環丁基藥物MK-2206是默克公司開發的正處于臨床二期研究的產品,擬用于治療非小細胞肺癌、乳腺癌和結腸直腸癌等,目前,美國國家癌癥研究所(NCI)也在進行該藥的早期臨床實驗。


    附: 其他環丁基藥物

    上市藥物: 






    臨床三期藥物: 



    臨床二期藥物: 






    臨床一期藥物: 




    臨床前藥物: 


    撤市藥物: 


    臨床階段不明藥物: 


    相關參考文獻:[1]Dembitsky,V.M. Astonishing diversity of natural surfactants.6. Biological active marine        and terrestrial alkaloid glycosides.Lipids, 2005(40):1081–1105.[2] Dembitsky, V.M. Bioactivecyclobutane-containing alkaloids.J Nat Med (2008) 62:1–33.[3] Zhang, Z. S., etal. The Role of Voltage-gated Calcium Channels in Pain. Progress in ModernBiomedicine. 2009(18): 3561-3564.[4] Tony, L. Y.Calcium Channels as therapeutic Targets in Neuropathic Pain. The Journal ofPain. 2006, 7(1): 13-30.[5] Bauer, C.S., etal. The increased trafficking of the calcium channel subunit alpha2delta ligandpregabalin. J. Neurosci, 2009, 29(13): 4076-4088.[6] Zhu, G.P., etal. Structure and Function of NADP-Isocitrate Dehydrogenase. Journal of AnhuiNormal University. 2007, 30(3): 366-371.[7] Yasutake, Y., etal. Crystal structure of the monomeric isocitrate dehydrogenase in the presenceof NADP+. 2003(38)[8] 新浪藥渡專欄文章: https://med.sina.com/article_detail_103_2_69394.html

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