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    行業聚焦

    藥物分子結構改造策略之“引入氰基”

    時間:2017-09-26    作者:聯創生物醫藥信息部

    在藥物分子篩選過程中,先導化合物類似于“指路燈”,它告訴我們往哪個方向走是對的,但如何走是聰明的?如何走是快的?還需要我們進一步的探索。在這一過程中,為了更好的、更快的確定候選藥物結構,往往我們需要更改一些基團、引入一些基團、取舍一些基團,來調節、優化候選藥物的成藥性,使之經打磨、鍛煉成為一個真正的藥物。故而,對于一個藥物設計者來說,在大量了解在研靶點信息的同時,還需要對所設計的分子、乃至分子中的各個基團有著進一步的了解,如此一來,才能更好的鍛煉自己的創新藥物研發思路。而在眾多小分子藥物化學結構改造的策略當中,氰基的引入,絕對是重要策略之一。

    氰基對藥物分子的影響

    從結構上看,氰基作為強吸電子基,具有較強極性的碳氮叁鍵,體積僅為甲基的1/8,因此,氰基往往能夠深入到靶標蛋白深處與活性部位的關鍵氨基酸殘基形成氫鍵相互作用;此外,氰基還是良好的氫鍵受體,通常與靶標蛋白中的絲氨酸和精氨酸形成氫鍵相互作用;同時,氰基還是羰基、鹵素等多種官能團的生物電子等排體,將氰基引入到藥物小分子當中,能夠改變小分子的理化性質,增強藥物小分子與靶標蛋白的相互作用,提高藥效,且氰基還可以作為代謝阻斷位點,抑制小分子發生氧化代謝,提高化合物在體內的代謝穩定性。


                  圖1:結構中引入氰基“可能”帶來的好處


    含氰基藥物簡介

    近些年,大分子藥物的崛起,使得上市的小分子化藥在數量上已大不如前,但在上市的小分子化藥中,其結構中含有氰基的藥物結構卻仍較明顯,下表為2012年~至今,結構中帶有氰基的、經美國FDA批準的小分子化藥如下表:

         

        

           圖2:2012年~至今,美國FDA批準的結構中帶有氰基的小分子藥物結構

          在小分子藥物研發過程中,氰基的引入并非近年來藥物分子設計的新型策略,其歷時已久,早年上市的藥物如維拉帕米、沙格列汀、非布索坦等結構中,均通過氰基的引入達到了一定的目的,從而使之成藥,舉例如下:

         

                  圖3:再舉一些結構中含有氰基的上市藥物

     

    如何將氰基引入藥物分子當中

    結構中引入氰基,是合成人員的“活”。對于合成人員來說,如果打算將氰基引入到自己所設計的化合物當中,最理想的引入方式即是購買的中間體中含有氰基,說白了,最好不做“氰化反應”。但有時,許多中間體著實難以買到,且由于各方面的嚴格管制,就不得不自己動手將氰基“接”到結構當中,而最常用的反應莫過于取代反應、加成反應以及消除反應。

     

    取代反應

    常見氰基取代反應分為鹵素取代、重氮鹽取代、酯基取代等,其中,鹵素取代最為常見。而常用氰化試劑包括:NaCN、KCN、Cu(CN)2、(CH3)3SiCN、K4[Fe(CN)6]等。作為氰化試劑,NaCN早先被用來與鹵代烴類反應制備脂肪族氰基化合物;KCN也是常用的氰基化試劑,與NaCN的反應性能相近,能夠與鹵代烴或鹵代芳烴發生取代反應制備相應的氰基取代化合物;K4[Fe(CN)6]是近些年在鹵代烴氰化反應中得到了飛速發展。而重氮鹽取代反應即為桑德邁爾反應,芳基重氮鹽與氰化試劑反應生成芳香族氰基化合物;酯基取代,則主要是指取代磺酸酯與氰化試劑反應生成相應的氰基取代產物。

     

    加成反應

    加成反應是指含有C═X(X為C、O、N等)或C≡C基團的化合物與HCN(這東西太嚇人!)、金屬氰化物發生的加成以制備氰基化合物。常見的反應包括:羰基加成、烯烴加成、炔烴加成、亞胺加成。羰基加成,即氰基試劑與醛/酮的羰基發生加成反應,生成相應的氰醇化合物;而烯烴一般不容易與HCN發生加成反應,通常需要催化劑的存在下才能使該反應順利進行;炔烴加成,主要是發生親核加成,如乙炔和氫氰酸反應生成丙烯腈。這里強調下,氰化氫這個東西,只要不是跟自己過不去,能不用盡量不用...

     

    消除反應

    即化合物通過脫除分子內的一分子水進而構建氰基的方法,常用方法有酰胺脫水法、肟/肟醚脫水法。酰胺與強脫水劑高溫加熱,可發生脫水生成氰基化合物,常用的脫水劑有五氧化二磷和三氯氧磷等。而肟及肟醚脫水,一般而言,脫水采用強酸性催化劑會發生Beckman重排,得到甲酰胺,而非相應的腈類化合物,因此催化劑的選擇尤為重要。醛肟脫水催化劑如氯磷酸二乙酯、氯磺酸/甲苯、I2 / PPh3 / 二氯、ZnO/CH3COCl、KF-Al2O3 / DMF、分子篩、2-氯-1-甲基吡啶鹽碘化物等,此外,肟醚也能夠轉化為氰化物。

     

    氰化試劑的毒性

    真正具有強烈毒性的氰化物主要有三種:即HCN、NaCN和KCN,而其他一些物質,如鐵氰化鉀等,雖然也含有氰基,但因為相對較難解離出氰基離子,所以毒性相對較小。通常認為,口服氫氰酸致死量為0.7~3.5mg/kg,吸入的空氣中氫氰酸濃度達0.3mg/L即可致死;口服氰化鈉、氰化鉀的致死量為1~2mg/kg,與砒霜(As2O3)的致死量差不多;而傳說中的苦杏仁,成人倘若一次服用40~60粒、小兒10~20粒亦可能發生中毒乃至死亡。

     

    氰化物中毒,機制主要為氰基離子與人體CYP450的Fe3+牢牢地結合,使得它不再能變為Fe2+,從而導致細胞內一系列的生化反應不能繼續進行,使細胞不能再利用血液中的氧氣而迅速窒息。同時,因為缺乏呼吸作用產生的能量(ATP),中樞神經系統會迅速喪失功能,繼而使人體出現呼吸肌麻痹、心跳停止、多臟器衰竭等癥狀而迅速死亡。對于氰化物的解毒,現代醫學對此已經有了一套規范的搶救方案,如立即吸入亞硝酸異戊酯氣體,再靜脈注射亞硝酸鈉或亞甲基藍、4-二甲胺基苯酚、羥鈷氨素、硫代硫酸鈉等藥物解毒,并給予吸氧、呼吸機支持、高壓氧治療及利尿等輔助措施,往往能挽救中毒者的生命。

     

    小感

    最后,氰基這個東西到底好不好?......好!好在~當我們通過引入氰基達到了調節化合物成藥性的目的之時,它簡直是天使,怎么看怎么招人“稀罕”;但有時讓我們頭疼的是,我們得親手將其連接到化合物結構當中。做過氰化反應的兄弟知道,那白色的粉末所帶給我們的,不僅有操作上的小心(那一陣小風飄過,你試試),更主要的是全程的“糟心”。取料時,擔驚受怕;投反應,擔驚受怕;后處理,擔驚受怕;全程擔心無死角!但為了能給化合物的結構帶來一絲成藥性的改善,我們又只能硬著頭皮去投反應。哎,沒辦法,正所謂“一將功成萬骨枯”,哪個藥物誕生的背后,不是一把把辛酸淚呢!




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